CXCR3

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ケモカインレセプターCXCR3Gタンパク質共役受容体であるCXCケモカインレセプターファミリーの1つである。他にGタンパク質共役受容体9 (GPR9) やCD183と呼ばれることもある。CXCR3には2つの変異体が知られている。その1つであるCXCR3-AがCXCケモカインであるCXCL9 (MIG) 、CXCL10 (IP-10) 、CXCL11 (I-TAC)に結合するが[1]、CXCR3-Bはそれらに加えてさらにCXCL4と結合することができる[2]

発現[編集]

CXCR3は主として活性化T細胞NK細胞[3]、さらに上皮細胞や内皮細胞の一部にも発現している。CXCR3とCCケモカインレセプターの1つCCR5は特にTh1細胞に発現している一方、Th2細胞はCCR3、CCR4をより発現している。CXCR3のリガンドはTh1細胞の遊走を招き、付随的にCCR3のリガンドに対して反応するTh2細胞の遊走を阻害する。このようにしてCXCR3はT細胞の動員に偏りを生じさせる。

シグナル伝達[編集]

CXCR3にCXCL9、CXCL10、CXCL11が結合すると、細胞内のCaイオンの増加と、PI3キナーゼMAPキナーゼ (MAPK) の活性化を誘起する[4]。シグナル経路の詳細ははっきりしていないが、他のケモカインレセプターにより引き起こされるシグナルカスケードで認められるような酵素と同一のものが関係している可能性がある。

機能[編集]

CXCR3はT細胞の移動を制御することができる。この受容体に対するリガンドの結合は様々な細胞の反応を引き起こし、特に重要なものとしてインテグリンの活性化、細胞骨格の変化、走化性の遊走が挙げられる。CXCR3-リガンド結合はTh1細胞を誘引し、Th1細胞の成熟を促進する。

ケモカイン誘発性細胞脱感作(リン酸化依存性受容体内部移行)のため、典型的には細胞の反応は迅速に起き、さらに持続時間は短い。細胞内の受容体が脱リン酸化されると、受容体は細胞表面に再び現れ、細胞の反応は復活する。CXCR3の顕著な特徴は、in vitroにおけるエフェクター及びメモリーT細胞の培養細胞と、様々なタイプの炎症組織に存在しているT細胞とが卓越した発現を示していることにある。加えて、CXCL9、CXCL10、CXCL11は炎症巣の局所に存在する細胞が普遍的に産生しており、このことからCXCR3とそのリガンドであるケモカインは炎症性細胞の動員に関係していることが示唆される[5]。さらにはCXCR3は創傷治癒にも関係している[6]

疾患[編集]

CXCR3は粥状動脈硬化症[7]多発性硬化症[8]肺線維症[9]、1型糖尿病[10]、自己免疫性重症筋無力症、特定の腎炎[11]、急性心移植拒絶反応[12]に関係し、セリアック病にも関連している可能性がある[13]。CXCR3-リガンド結合を阻害するような作用を持つ物質の開発が、上記のような疾患の新規治療法を提供できるかもしれない。

薬理[編集]

最近の研究により、CXCR3の競合的阻害物質となる小分子の意義が示されている。いくつかの小分子物質はCXCR3のリガンドと機能的に競合することがわかり、このような分子は関節リウマチ炎症性腸疾患多発性硬化症糖尿病などの新規治療薬となる可能性がある。More recently the first QSAR study concerning antagonists of CXCR3 has been published in the literature. The in silico model provides a time- and cost-effective tool for the screening of existing and virtual libraries of small molecules as well as for designing of novel molecules of desired activity.[14]

脚注[編集]

  1. ^ Clark-Lewis I, Mattioli I, Gong JH, Loetscher P (2003). “Structure-function relationship between the human chemokine receptor CXCR3 and its ligands”. J. Biol. Chem. 278 (1): 289–95. doi:10.1074/jbc.M209470200. PMID 12417585. 
  2. ^ Lasagni L, Francalanci M, Annunziato F, Lazzeri E, Giannini S, Cosmi L, Sagrinati C, Mazzinghi B, Orlando C, Maggi E, Marra F, Romagnani S, Serio M, Romagnani P (2003). “An Alternatively Spliced Variant of CXCR3 Mediates the Inhibition of Endothelial Cell Growth Induced by IP-10, Mig, and I-TAC, and Acts as Functional Receptor for Platelet Factor 4”. J. Exp. Med. 197 (11): 1537–49. doi:10.1084/jem.20021897. PMC 2193908. PMID 12782716. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2193908. 
  3. ^ Qin S, Rottman JB, Myers P, Kassam N, Weinblatt M, Loetscher M, Koch AE, Moser B, Mackay CR (1998). “The chemokine receptors CXCR3 and CCR5 mark subsets of T cells associated with certain inflammatory reactions”. J. Clin. Invest. 101 (4): 746–54. doi:10.1172/JCI1422. PMC 508621. PMID 9466968. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=508621. 
  4. ^ Smit MJ, Verdijk P, van der Raaij-Helmer EM, Navis M, Hensbergen PJ, Leurs R, Tensen CP (2003). “CXCR3-mediated chemotaxis of human T cells is regulated by a Gi- and phospholipase C-dependent pathway and not via activation of MEK/p44/p42 MAPK nor Akt/PI-3 kinase”. Blood 102 (6): 1959–65. doi:10.1182/blood-2002-12-3945. PMID 12750173. 
  5. ^ Entrez Gene: CXCR3 chemokine (C-X-C motif) receptor 3”. 2013年4月16日閲覧。
  6. ^ Yates CC, Whaley D, Kulasekeran P, Hancock WW, Lu B, Bodnar R, Newsome J, Hebda PA, Wells A (2007). “Delayed and Deficient Dermal Maturation in Mice Lacking the CXCR3 ELR-Negative CXC Chemokine Receptor”. Am. J. Pathol. 171 (2): 484–95. doi:10.2353/ajpath.2007.061092. PMC 1934531. PMID 17600132. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1934531. 
  7. ^ Mach F, Sauty A, Iarossi AS, Sukhova GK, Neote K, Libby P, Luster AD (1999). “Differential expression of three T lymphocyte-activating CXC chemokines by human atheroma-associated cells”. J. Clin. Invest. 104 (8): 1041–50. doi:10.1172/JCI6993. PMC 408576. PMID 10525042. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=408576. 
  8. ^ Sørensen TL, Tani M, Jensen J, Pierce V, Lucchinetti C, Folcik VA, Qin S, Rottman J, Sellebjerg F, Strieter RM, Frederiksen JL, Ransohoff RM (1999). “Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients”. J. Clin. Invest. 103 (6): 807–15. doi:10.1172/JCI5150. PMC 408141. PMID 10079101. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=408141. 
  9. ^ Jiang D, Liang J, Hodge J, Lu B, Zhu Z, Yu S, Fan J, Gao Y, Yin Z, Homer R, Gerard C, Noble PW (2004). “Regulation of pulmonary fibrosis by chemokine receptor CXCR3”. J. Clin. Invest. 114 (2): 291–9. doi:10.1172/JCI200416861. PMC 449741. PMID 15254596. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=449741. 
  10. ^ Frigerio S, Junt T, Lu B, Gerard C, Zumsteg U, Holländer GA, Piali L (2002). “Beta cells are responsible for CXCR3-mediated T-cell infiltration in insulitis”. Nat. Med. 8 (12): 1414–20. doi:10.1038/nm792. PMID 12415259. 
  11. ^ Panzer U, Steinmetz OM, Paust HJ, Meyer-Schwesinger C, Peters A, Turner JE, Zahner G, Heymann F, Kurts C, Hopfer H, Helmchen U, Haag F, Schneider A, Stahl RA (2007). “Chemokine receptor CXCR3 mediates T cell recruitment and tissue injury in nephrotoxic nephritis in mice”. J. Am. Soc. Nephrol. 18 (7): 2071–84. doi:10.1681/ASN.2006111237. PMID 17538187. 
  12. ^ Hancock WW, Lu B, Gao W, Csizmadia V, Faia K, King JA, Smiley ST, Ling M, Gerard NP, Gerard C (2000). “Requirement of the Chemokine Receptor CXCR3 for Acute Allograft Rejection”. J. Exp. Med. 192 (10): 1515–20. doi:10.1084/jem.192.10.1515. PMC 2193193. PMID 11085753. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2193193. 
  13. ^ Lammers KM, Lu R, Brownley J, Lu B, Gerard C, Thomas K, Rallabhandi P, Shea-Donohue T, Tamiz A, Alkan S, Netzel-Arnett S, Antalis T, Vogel SN, Fasano A. (2008). “Gliadin Induces an Increase in Intestinal Permeability and Zonulin Release by Binding to the Chemokine Receptor CXCR3”. Gastroenterology 135 (1): 194–204.e3. doi:10.1053/j.gastro.2008.03.023. PMC 2653457. PMID 18485912. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2653457. 
  14. ^ Afantitis A, Melagraki G, Sarimveis H, Igglessi-Markopoulou O, Kollias G (July 2008). “A novel QSAR model for predicting the inhibition of CXCR3 receptor by 4-N-aryl-[1,4] diazepane ureas”. Eur J Med Chem 44 (2): 877–84. doi:10.1016/j.ejmech.2008.05.028. PMID 18619714.