GLUT4

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SLC2A4
Insulin glucose metabolism ZP.svg
識別子
記号SLC2A4, GLUT4, solute carrier family 2 member 4
外部IDOMIM: 138190 MGI: 95758 HomoloGene: 74381 GeneCards: SLC2A4
遺伝子の位置 (ヒト)
17番染色体 (ヒト)
染色体17番染色体 (ヒト)[1]
17番染色体 (ヒト)
SLC2A4遺伝子の位置
SLC2A4遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点7,281,667 bp[1]
終点7,288,257 bp[1]
RNA発現パターン
PBB GE SLC2A4 206603 at fs.png
さらなる参照発現データ
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_001042

NM_009204
NM_001359114

RefSeq
(タンパク質)

NP_001033

NP_033230
NP_001346043

場所
(UCSC)
Chr 17: 7.28 – 7.29 MbChr 17: 69.94 – 69.95 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

GLUT4 (glucose transporter type 4) は、ヒトではSLC2A4遺伝子にコードされているタンパク質である。Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4という別名でも知られる。GLUT4は、インスリンによって調節されるグルコーストランスポーターで、主に脂肪組織横紋筋骨格筋心筋)に見つかる。これまで知られていたグルコーストランスポーターとは別物であると確定できたという最初の報告は、1988年にDavid Jamesによってもたらされた[5]。GLUT4をコードする遺伝子は1989年にクローニングされ[6] [7]マッピングされた[8]

筋細胞や脂肪細胞において、GLUT4は細胞表面で血中から細胞内へ、グルコースの濃度勾配に従った促進拡散英語版を行う。細胞内に入ったグルコースは、肝臓ではグルコキナーゼ英語版によって、他の組織ではヘキソキナーゼによって迅速にリン酸化され、グルコース-6-リン酸が形成される。その後、グルコース-6-リン酸は解糖系に入るか、あるいはグリコーゲンへと多量体化される。グルコース-6-リン酸への変換によって、細胞外へ拡散で戻ることはなくなり、GLUT4によってグルコースが細胞内に受動的に移動するために必要な濃度勾配も維持される[9]

構造[編集]

GLUT4はUBXドメイン英語版も含んでいる。このドメインはユビキチンを調節し、細胞シグナル伝達を助ける[10]

他の全てのタンパク質が、それぞれに独特の機能を持てる理由は、それぞれの一次配列、つまり、どのような順番でアミノ酸がアミド結合してゆくことによって、そのタンパク質ができているかということに大きく関係している。それと同様に、GLUT4もまた独特の一次配列を持つことによって、細胞膜を越えたグルコースの輸送を行うという機能を持つことができている。ところで、GLUT4の場合は、例えばインスリンのシグナルが入ると細胞内にあったものが細胞膜上に移動するといった、ダイナミックな動態を示す。N末端フェニルアラニン残基に加え、C末端の2つのロイシン残基と酸性を示す官能基が、エンドサイトーシスエキソサイトーシスといったGLUT4の動態に重要な役割を果たすと考えられている[11]

他のGLUTタンパク質[編集]

14種類のGLUTタンパク質が存在し、配列の類似性に基づいて3つのクラスに分類されている。GLUT1から4と14がクラス1に属し、GLUT5、7、9、11がクラス2に、GLUT6、8、10、12、13がクラス3に属する。

それぞれのGLUTタンパク質の配列には差異が存在するものの、基本的な構造的要素は共通である。例えば、GLUTタンパク質のN末端とC末端は細胞質側に露出しており、全てが12箇所の膜貫通領域を持つ[12]

組織分布[編集]

骨格筋[編集]

筋肉が収縮すると、ATPが消費される。ATPを合成するのに必要なエネルギーは、解糖系や酸化的リン酸化など、さまざまな経路に由来する。これらの経路は開始物質としてグルコースを利用する[13]

骨格筋の筋細胞では運動や筋収縮の結果、GLUT4は細胞膜に移行し、細胞膜上に存在するGLUT4の数が増加する。

運動中、身体はエネルギーとして利用するためにグルコースをATPへ変換する必要がある。グルコース-6-リン酸の濃度が低下するとヘキソキナーゼの阻害が解消され、ATPの合成を行う解糖系や他の酸化的経路の進行が可能になる。また、筋細胞内のグルコース濃度が低下するにつれ、より多くのグルコースを取り込めるようになる。この時に細胞内のグルコース濃度を高めるために利用される主要なトランスポーターがGLUT4である[14]

運動と同様、筋収縮もGLUT4の細胞膜への移行を誘導するが、この2つの過程では、細胞内で異なる形態で存在するGLUT4が細胞膜へと移行される。GLUT4を含む小胞にはトランスフェリン陽性のものと陰性のものがあり、それらは異なる刺激によって呼び寄せられる。トランスフェリン陽性GLUT4小胞が筋収縮の際に利用されるのに対して、インスリン刺激や運動によって活性化されるのはトランスフェリン陰性小胞である[15] [16]

心筋[編集]

心筋は骨格筋とはわずかに異なる。安静時は、心筋では主要なエネルギー源として脂肪酸が好んで利用される。活動が増加し心拍数が増加するにつれ、心筋はより高率でグルコースの酸化を開始する[17]

心筋でのGLUT1英語版とGLUT4のmRNAレベルの分析によって、心筋ではGLUT1がより大きな役割を果たしていることが示された。しかし、グルコース輸送の主要なトランスポーターは、心筋においてもやはりGLUT4であると考えられている[18]

他の組織と同様、GLUT4はインスリンシグナルにも応答し、細胞膜へ輸送されてグルコースの細胞内への促進拡散を行う[19]

脂肪組織[編集]

脂肪組織は、代謝の恒常性を維持するためのエネルギーの貯蔵庫である。グルコースの形で取り込まれたエネルギーは、一部が消費され、残りはグリコーゲンとして主に肝臓、筋細胞、脂肪に貯蔵される[20]

グルコースの摂取が多く、エネルギー消費が少ないという不均衡は、脂肪細胞肥大過形成を引き起こし、肥満につながることが示されている[21] [注釈 1]。 それに加えて、脂肪細胞でのGLUT4の変異によって発現が増加し、グルコースの取り込みが増加してより多くの脂肪が貯蔵されることがある。GUT4が過剰発現すると、栄養分の分配が変化し、より多くのグルコースが脂肪組織へ送られ、脂肪組織の重量が増加する[21]

調節[編集]

インスリン[編集]

我々が食事を行うと血中のグルコース濃度が上昇し、それを感知した膵臓からインスリンが血流へ放出される[22]。インスリンは膵臓のβ細胞英語版に貯蔵されている。β細胞の細胞膜には常にGLUT2英語版が存在しており、血中のグルコースを取り込んでいる。血中のグルコース濃度が上昇すると、β細胞に取り込まれるグルコースの量が増加するので、これによってβ細胞内ではエネルギーを多く獲得できたことで、β細胞内でシグナル伝達が開始され、β細胞内の小胞に貯蔵されていたインスリンが血流へと放出される[23]。血中のインスリン濃度の上昇は、全身の細胞でグルコースの取り込みの促進を引き起こす。血中のインスリン濃度が低い時には、筋細胞や脂肪細胞のGLUT4のほとんどは細胞内の小胞へ隔離されているが、細胞膜上の受容体にインスリンが結合すると、小胞は細胞膜と融合し、GLUT4は細胞膜へ挿入されてグルコースを輸送できるようになり、細胞内へのグルコースの取り込み量が増加する[20][24]

インスリンシグナル伝達経路はインスリンがインスリン受容体タンパク質に結合することで開始される。シグナル伝達が完了すると、GLUT4貯蔵小胞が細胞膜と一体化する。その結果、GLUT4タンパク質チャネルが細胞膜に埋め込まれ、細胞内へのグルコース輸送が可能になる。

GLUT4が関与する機構はカスケード反応の1例であり、リガンドの膜受容体への結合によりシグナルが増幅され、細胞の反応が引き起こされる。この場合、インスリンがインスリン受容体に結合し、インスリン受容体が2量体になると、受容体のチロシンキナーゼの部分が活性化される。インスリン受容体はインスリン受容体基質 (IRS1英語版) を活性化し、IRS1はPI3キナーゼに結合する。PI3キナーゼは膜脂質PIP2をPIP3に変換する。PIP3プロテインキナーゼB (PKB) とPDK1によって特異的に認識され、PKBをリン酸化して活性化する。リン酸化が起こるとPKBは活性型となり、TBC1D4英語版をリン酸化して、そのGTPアーゼ活性化ドメインを阻害する。GTPアーゼ活性化ドメインはGタンパク質Rab英語版をGTP結合型からGDP結合型へ変化させるため、このドメインの阻害によってRabの活性型が維持されることとなり、GLUT4の細胞膜上での発現が促進される[25]

RAC1もインスリンによって活性化されるGTPアーゼである。Rac1は表層アクチン繊維の再構成を促進し[26]、GLUT4小胞の細胞膜への挿入を可能にする[27] [28]。RAC1のノックアウトマウスでは、筋組織でのグルコースの取り込みが減少する[28]

GLUT4のヘテロ接合型ノックアウトマウスは、糖尿病を発症すると共に、筋肉でのインスリン抵抗性が生じる[29]

筋収縮[編集]

筋収縮は筋細胞を刺激し、GLUT4受容体を細胞表面へ移行させる。これは特に心筋に当てはまり、連続的な収縮によってGLUT4の移行率が増加する。一方、骨格筋の収縮による増加は比較的少ない[30]。骨格筋では筋収縮によってGLUT4の移行は数倍に増加するが[31]、これはRAC1[32] [33]AMP活性化プロテインキナーゼ英語版[34]によって調節されていると考えられる。

筋伸張[編集]

筋伸長もGLUT4の移行を促進し、RAC1を介してグルコースの取り込みを促進することがマウスの筋肉で示されている[35]

相互作用[編集]

GLUT4はDaxx英語版と相互作用することが示されている。Daxxはアポトーシスの調節に利用され、細胞質でGLUT4と結合する。GLUT4などに見つかるUBXドメインがアポトーシスシグナルの伝達に関係していることが示されている[10]。この相互作用はDaxxの細胞内の移行に利用されている[36]

加えて近年の報告では、海馬などの中枢神経系においてGLUT4遺伝子が発現していることが示された。さらに、海馬においてインスリン刺激によるGLUT4の輸送の阻害を行うと、代謝活性と海馬の神経細胞の可塑性が低下し、うつ様行動と認知機能障害が引き起こされた[37] [38] [39]

注釈[編集]

  1. ^ ただし、別にグルコースを摂取していなくとも、体内では糖新生によってグルコースは合成される。何よりも、結局、摂取したエネルギーが、消費しているエネルギーよりも多い時は、脂肪細胞の肥大と過形成を引き起こし、肥満につながる。したがって、単純にグルコースを摂取しなければ、肥満が解消されるというわけではない。

出典[編集]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000181856 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018566 - Ensembl, May 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:".
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:".
  5. ^ “Insulin-regulatable tissues express a unique insulin-sensitive glucose transport protein”. Nature 333 (6169): 183–5. (May 1988). doi:10.1038/333183a0. PMID 3285221. 
  6. ^ “Molecular cloning and characterization of an insulin-regulatable glucose transporter”. Nature 338 (6210): 83–7. (March 1989). doi:10.1038/338083a0. PMID 2645527. 
  7. ^ “Identification of a novel gene encoding an insulin-responsive glucose transporter protein”. Cell 57 (2): 305–15. (April 1989). doi:10.1016/0092-8674(89)90968-9. PMID 2649253. 
  8. ^ “Polymorphic human insulin-responsive glucose-transporter gene on chromosome 17p13”. Diabetes 38 (8): 1072–5. (August 1989). doi:10.2337/diabetes.38.8.1072. PMID 2568955. 
  9. ^ “Regulated membrane trafficking of the insulin-responsive glucose transporter 4 in adipocytes”. Endocrine Reviews 25 (2): 177–204. (April 2004). doi:10.1210/er.2003-0011. PMID 15082519. 
  10. ^ a b “The UBX domain: a widespread ubiquitin-like module”. Journal of Molecular Biology 307 (1): 17–24. (March 2001). doi:10.1006/jmbi.2000.4462. PMID 11243799. 
  11. ^ “The GLUT4 glucose transporter”. Cell Metabolism 5 (4): 237–52. (April 2007). doi:10.1016/j.cmet.2007.03.006. PMID 17403369. 
  12. ^ “The SLC2 (GLUT) family of membrane transporters”. Molecular Aspects of Medicine 34 (2–3): 121–38. (2013). doi:10.1016/j.mam.2012.07.001. PMC: 4104978. PMID 23506862. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4104978/. 
  13. ^ Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Zipursky, S. Lawrence; Matsudaira, Paul; Baltimore, David; Darnell, James (2000). “16.1: Oxidation of Glucose and Fatty Acids to CO2”. Molecular Cell Biology (4th ed.). New York: W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-3706-3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21624/. 
  14. ^ “Exercise, GLUT4, and skeletal muscle glucose uptake” (英語). Physiological Reviews 93 (3): 993–1017. (July 2013). doi:10.1152/physrev.00038.2012. PMID 23899560. 
  15. ^ “Analysis of GLUT4 distribution in whole skeletal muscle fibers: identification of distinct storage compartments that are recruited by insulin and muscle contractions” (英語). The Journal of Cell Biology 142 (6): 1429–46. (September 1998). doi:10.1083/jcb.142.6.1429. PMC: 2141761. PMID 9744875. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2141761/. 
  16. ^ “Insulin- and contraction-induced glucose transporter 4 traffic in muscle: insights from a novel imaging approach”. Exercise and Sport Sciences Reviews 41 (2): 77–86. (April 2013). doi:10.1097/JES.0b013e318275574c. PMC: 3602324. PMID 23072821. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3602324/. 
  17. ^ “Regulation of glucose uptake in heart muscle from normal and alloxan-diabetic rats: the effects of insulin, growth hormone, cortisone, and anoxia”. Annals of the New York Academy of Sciences 82 (2): 387–402. (September 1959). doi:10.1111/j.1749-6632.1959.tb44920.x. PMID 14424107. 
  18. ^ “Insulin-induced glucose transporter (GLUT1 and GLUT4) translocation in cardiac muscle tissue is mimicked by bradykinin” (英語). Diabetes 45 Suppl 1 (Supplement 1): S66–9. (January 1996). doi:10.2337/diab.45.1.S66. PMID 8529803. 
  19. ^ “Translocation of the glucose transporter GLUT4 in cardiac myocytes of the rat” (英語). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (17): 7815–9. (September 1991). doi:10.1073/pnas.88.17.7815. PMC: 52394. PMID 1881917. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC52394/. 
  20. ^ a b “GLUT4 defects in adipose tissue are early signs of metabolic alterations in Alms1GT/GT, a mouse model for obesity and insulin resistance”. PLOS ONE 9 (10): e109540. (2014-10-09). doi:10.1371/journal.pone.0109540. PMC: 4192353. PMID 25299671. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4192353/. 
  21. ^ a b “Adipose cell hyperplasia and enhanced glucose disposal in transgenic mice overexpressing GLUT4 selectively in adipose tissue”. The Journal of Biological Chemistry 268 (30): 22243–6. (October 1993). PMID 8226728. 
  22. ^ Insulin Synthesis and Secretion”. www.vivo.colostate.edu. 2017年5月24日閲覧。
  23. ^ Fu, Zhuo (2013). “Regulation of Insulin Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta-Cell Dysfunction in Diabetes”. Curr Diabetes Rev 9 (1): 25–53. doi:10.2174/1573399811309010025. PMC: 3934755. PMID 22974359. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3934755/. 
  24. ^ “Potential mechanism of insulin action on glucose transport in the isolated rat adipose cell. Apparent translocation of intracellular transport systems to the plasma membrane”. The Journal of Biological Chemistry 255 (10): 4758–62. (May 1980). PMID 6989818. http://www.jbc.org/content/255/10/4758.full.pdf. 
  25. ^ Leto, Dara; Saltiel, Alan R. (May 2012). “Regulation of glucose transport by insulin: traffic control of GLUT4” (英語). Nature Reviews Molecular Cell Biology 13 (6): 383–396. doi:10.1038/nrm3351. ISSN 1471-0072. PMID 22617471. https://www.nature.com/articles/nrm3351. 
  26. ^ “Ceramide- and oxidant-induced insulin resistance involve loss of insulin-dependent Rac-activation and actin remodeling in muscle cells”. Diabetes 56 (2): 394–403. (February 2007). doi:10.2337/db06-0823. PMID 17259384. 
  27. ^ “Akt and Rac1 signaling are jointly required for insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle and downregulated in insulin resistance”. Cellular Signalling 26 (2): 323–31. (February 2014). doi:10.1016/j.cellsig.2013.11.007. PMID 24216610. 
  28. ^ a b “Rac1 signaling is required for insulin-stimulated glucose uptake and is dysregulated in insulin-resistant murine and human skeletal muscle”. Diabetes 62 (6): 1865–75. (June 2013). doi:10.2337/db12-1148. PMC: 3661612. PMID 23423567. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3661612/. 
  29. ^ “GLUT4 heterozygous knockout mice develop muscle insulin resistance and diabetes”. Nature Medicine 3 (10): 1096–101. (October 1997). doi:10.1038/nm1097-1096. PMID 9334720. 
  30. ^ “Contraction stimulates translocation of glucose transporter GLUT4 in skeletal muscle through a mechanism distinct from that of insulin”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (13): 5817–21. (June 1995). doi:10.1073/pnas.92.13.5817. PMC: 41592. PMID 7597034. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC41592/. 
  31. ^ “Contraction-stimulated glucose transport in muscle is controlled by AMPK and mechanical stress but not sarcoplasmatic reticulum Ca(2+) release”. Molecular Metabolism 3 (7): 742–53. (October 2014). doi:10.1016/j.molmet.2014.07.005. PMC: 4209358. PMID 25353002. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209358/. 
  32. ^ “Rac1--a novel regulator of contraction-stimulated glucose uptake in skeletal muscle”. Experimental Physiology 99 (12): 1574–80. (December 2014). doi:10.1113/expphysiol.2014.079194. PMID 25239922. 
  33. ^ “Rac1 is a novel regulator of contraction-stimulated glucose uptake in skeletal muscle”. Diabetes 62 (4): 1139–51. (April 2013). doi:10.2337/db12-0491. PMC: 3609592. PMID 23274900. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3609592/. 
  34. ^ “A role for AMP-activated protein kinase in contraction- and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle”. Molecular Cell 7 (5): 1085–94. (May 2001). doi:10.1016/s1097-2765(01)00251-9. PMID 11389854. 
  35. ^ “Stretch-stimulated glucose transport in skeletal muscle is regulated by Rac1”. The Journal of Physiology 593 (3): 645–56. (February 2015). doi:10.1113/jphysiol.2014.284281. PMC: 4324711. PMID 25416624. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4324711/. 
  36. ^ “The insulin-sensitive glucose transporter, GLUT4, interacts physically with Daxx. Two proteins with capacity to bind Ubc9 and conjugated to SUMO1”. The Journal of Biological Chemistry 277 (22): 19783–91. (May 2002). doi:10.1074/jbc.M110294200. PMID 11842083. 
  37. ^ “Urtica dioica extract attenuates depressive like behavior and associative memory dysfunction in dexamethasone induced diabetic mice”. Metabolic Brain Disease 29 (1): 121–30. (March 2014). doi:10.1007/s11011-014-9480-0. PMID 24435938. 
  38. ^ “Corticosterone impairs insulin-stimulated translocation of GLUT4 in the rat hippocampus”. Neuroendocrinology 85 (2): 71–80. (2007). doi:10.1159/000101694. PMID 17426391. 
  39. ^ “The role of insulin receptor signaling in synaptic plasticity and cognitive function”. Chang Gung Medical Journal 33 (2): 115–25. (2010). PMID 20438663.